ドラッグデリバリーシステム-バイオ医薬品創成に向けた組織、細胞内、核内送達技術の開発-

Drug Delivery System -Recent Progress of Tissue, Intracellular and Intranuclear Delivery Technology for Biopharmaceutical Development-

【第1編　DDSの現状と今後の課題】
第1章　経皮投与型DDS の現状と今後の発展
1　はじめに
1.1　皮膚に適用する製剤
1.2　経皮投与型DDS の形状
2　第1 世代の経皮投与型DDS:徐放性製剤としての経皮投与型DDS
3　第2 世代の経皮投与型DDS:吸収促進剤能を有する経皮投与型DDS
4　第3 世代の経皮投与型DDS:物理的経皮吸収促進法の利用
5　第4 世代の経皮投与型DDS:モノのインターネットと経皮投与型DDS の併用
6　おわりに

第2章　経肺投与型DDS 製剤:DDS 技術開発の現状
1　はじめに
2　吸入製剤の種類
3　DPI の生体内運命
4　DPI の効果に影響する因子とその改善方法
4.1　物理薬剤学的要因
4.2　生物薬剤学的要因
5　経肺投与型DDS 製剤の開発事例
5.1　バイオ医薬品の経肺投与型DDS 製剤
5.2　グルカゴンの経肺投与型DDS 製剤
6　おわりに

第3章　ナノメディシンに関する臨床試験の動向
1　はじめに
2　リポソームに関する臨床試験
2.1　Study of ThermoDox With Standardized Radiofrequency Ablation(RFA)for Treatment of Hepatocellular Carcinoma(HCC)(NCT02112656)
2.2　Study to Evaluate Efficacy of LAI When Added to Multi-drug Regimen Compared to Multi-drug Regimen Alone(NCT02344004)
2.3　First-in-Human Safety and Tolerability Study of MTL-CEBPA in Patients With Advanced Liver Cancer(OUTREACH)(NCT02716012)
3　アルブミンナノ粒子に関する臨床試験
4　ポリマーナノ粒子に関する臨床試験
4.1　Combination Therapy With NC-6004 and Gemcitabine Versus Gemcitabine Alone in Pancreatic Cancer(NCT02043288)
4.2　Safety and Pharmacokinetic Study of IT-141 in Monotherapy in Patients With Advanced Cancer(NCT03096340)
4.3　IMX-110 in Patients With Advanced Solid Tumors(NCT03382340)
4.4　A Sunscreen Based on Bioadhesive Nanoparticles(NCT02668536)
4.5　Safety, Tolerability, and Efficacy of AZD2811 Nanoparticles in Patients With Relapsed AML/High-Risk Myelodysplastic Syndrome or Treatment-Naïve Patients(NCT03217838)
4.6　Trial of CRLX101, a Nanoparticle Camptothecin With Olaparib in People With Relapsed/Refractory Small Cell Lung Cancer(NCT02769962)
5　シリカナノ粒子,カーボンナノ粒子に関する臨床試験
5.1　Targeted Silica Nanoparticles for Real-Time Image-Guided Intraoperative Mapping of
Nodal Metastases(NCT02106598)
5.2　Radiosensitization of Multiple Brain Metastases Using AGuIX Gadolinium Based
Nanoparticles(NANO-RAD)(NCT02820454)
5.3　Application of Carbon Nanoparticles in Laparoscopic Colorectal Surgery(NCT03350945)
6　金属ナノ粒子に関する臨床試験
6.1　NU-0129 in Treating Patients With Recurrent Glioblastoma or Gliosarcoma Undergoing Surgery(NCT03020017)
6.2　A Phase I SAD and MAD Clinical Trial of CNM-Au8 in Healthy Male and Female Volunteers(NCT02755870)
6.3　Enhanced Epidermal Antigen Specific Immunotherapy Trial-1(EE-ASI-1)(NCT02837094)
6.4　MRI/US Fusion Imaging and Biopsy in Combination With Nanoparticle Directed Focal Therapy for Ablation of Prostate Tissue(NCT02680535)
6.5　NBTXR3 Crystalline Nanoparticles and Radiation Therapy in Treating and Randomized Patients in Two Arms With Soft Tissue Sarcoma of the Extremity and Trunk Wall(NCT02379845)
7　おわりに

第4章　細胞膜透過ペプチドを利用したバイオ医薬の粘膜透過促進戦略
1　はじめに
2　従来の粘膜透過促進剤
3　細胞膜透過ペプチドを利用した経口・経鼻吸収促進戦略
4　CPPs 物理混合法を介した粘膜吸収促進メカニズム
5　CPPs 併用投与に基づくバイオ薬物のNose-to-Brain 送達戦略
6　おわりに

第5章　DDS の市場展望と将来予測
1　はじめに
2　DDS の市場展望
2.1　経口投与製剤
2.2　経粘膜製剤
2.3　注射・埋め込み製剤
3　DDS の将来予測
3.1　3D プリンターとDDS
3.2　情報技術(IT)とDDS
3.3　エクソソーム
3.4　機能性基剤のDDS への展開
4　終わりに

第6章　各種経皮吸収促進技術の特長と課題
1　はじめに
2　経皮吸収促進技術の分類
3　脂質ナノ粒子
3.1　リポソームと類似製剤
3.2　ナノエマルション類
4　物理的エネルギーによる促進
4.1　イオントフォレシス
4.2　エレクトロポレーション
4.3　ソノフォレシス
4.4　ラジオ波
4.5　レーザー光
4.6　マイクロニードル
5　促進技術の併用
6　まとめ

【第2編　核酸医薬におけるDDS】
第7章　化学修飾核酸によるmRNA 発現制御のための微弱電流を利用したDDS
1　はじめに
2　新規化学修飾核酸デバイスiRed
3　微弱電流を利用したDDS
4　イオントフォレシスによる核酸医薬のDDS
5　微弱電流処理によるiRed の細胞質送達
6　おわりに

第8章　多糖によるアンチセンスDNA の送達
1　はじめに
2　シゾフィラン(SPG)/核酸複合体
3　 SPG/核酸複合体のDectin-1 の結合能と細胞内取り込み
4　 SPG を用いたアンチセンス核酸の送達
4.1　 TNF-α AS-ODN/SPG 複合体を用いたマウスLPS/D-GalN 誘導肝炎の治療
4.2　 YB-1 を標的としたAS-ODN/SPG 複合体による肺がん治療
5　おわりに

第9章　非カチオン性脂質ナノキャリアによる核酸医薬用 DDS
1　はじめに
2　核酸医薬品の開発の現状
3　脂質性ナノキャリアの核酸医薬への適用
3.1　カチオン性リポソーム
3.2　脂質ナノ粒子(lipid nanoparticles; LNP)
4　非カチオン性リポソームを利用した核酸DDS
4.1　核酸の内封法
4.2　エタノールとカルシウムを用いた核酸内封
4.3　非カチオン性リポソームの核酸DDS としての利点
4.4　臨床試験
5　非カチオン性リポソームの今後の課題
5.1　非カチオン性リポソームによる核酸送達の問題点
5.2　非カチオン性リポソームの改変による核酸送達効率の向上

第10章　体内・細胞内動態を制御するリポソームの開発と疾患治療への応用
1　はじめに
2　PEG のジレンマ
3　腫瘍環境選択的に活性化するリポソームと腫瘍への核酸送達
4　Dual-ligandとサイズ制御による腫瘍血管への送達と耐性がん治療
5　pH 応答性脂質を有するリポソームの開発と核酸医薬への応用
6　おわりに

第11章　ミトコンドリアDDS を基盤とした遺伝子治療への展開
1　はじめに
2　ミトコンドリアと遺伝子疾患
3　ミトコンドリアを標的とした遺伝子治療戦略と核酸送達研究
3.1　ミトコンドリアを標的とした遺伝子治療戦略と現状
3.2　ミトコンドリア標的型DDS・MITO-Porter
4　ミトコンドリアを標的とした遺伝子発現制御システムの構築
4.1　ミトコンドリアRNA を標的とした核酸送達およびノックダウン効果の検証
4.2　ミトコンドリア外来遺伝子発現システムの開発
4.2.1　ミトコンドリア発現DNA ベクターの開発
4.2.2　疾患細胞ミトコンドリアへの遺伝子導入および外来遺伝子発現の検証
5　今後の展望

【第3編　抗体医薬におけるDDS】
第12章　DDS を利用した抗体医薬開発の展望
1　抗体医薬品の現状
2　抗体医薬開発の方向性
2.1　Fab 領域に関する開発
2.2　Fc 領域に関する開発
3　DDS を利用する抗体医薬の開発
4　標的抗原の選定

第13章　低分子がん治療抗体の開発とその高機能化および動態解析
1　はじめに
2　抗体の基本構造と体内半減期
3　低分子治療抗体の高機能化に向けた分子設計
4　低分子治療抗体の体内動態の改善に向けた分子設計
5　低分子多量体化抗体の開発
6　低分子二重特異性抗体の開発と高機能化
7　おわりに

第14章　近未来のDDS を拓くリポソーム人工抗体の創作と敗血症治療への応用
1　はじめに
2　リポソーム人工抗体の調製
3　ポリマー修飾リポソームのヒストンに対する結合能
4　ポリマー修飾リポソームのヒストン依存的な細胞傷害抑制効果
5　ポリマー修飾リポソームのin vivoにおけるヒストン毒性阻害効果
6　結論

第15章　分子進化技術によるサイトカイン機能改変体の創製とDDS への展開
1　はじめに
2　抗TNF 阻害薬の問題点と新規抗TNF 治療戦略の提案
3　独自のファージ表面提示法を用いた生物学的DDS
4　高分子化学的DDS による部位特異的バイオコンジュゲーション
5　終わりに

第16章　新規の膜透過促進ペプチドを利用した抗体医薬の細胞選択的DDS に向けて
1　はじめに
2　新しい膜透過促進ペプチドの発見
3　膜透過促進ペプチドを利用した細胞選択的DDS に向けて
4　mRNA ディスプレイ法によるシス型膜透過性抗体医薬の各パーツの最適化
5　おわりに

【第4編　ワクチンにおけるDDS】
第17章　抗原-サイトカイン同時デリバリーシステムの構築とナノワクチンの創製
1　はじめに
2　pH 応答性リポソームによる抗腫瘍免疫の誘導
3　抗腫瘍免疫応答の高活性化に向けた戦略
4　pH 応答性リポソーム-リポプレックス複合体を用いる抗原・サイトカイン同時デリバリー
5　おわりに

第18章　経粘膜ワクチンデリバリー製剤の開発と今後の展望
1　はじめに
2　粘膜ワクチンのデリバリー経路と課題
3　粘膜ワクチンを介した免疫誘導の基本メカニズム
4　微生物機能を用いた粘膜ワクチンデリバリー戦略
5　粘膜ワクチンデリバリーの障壁としての粘液バリア
6　粘膜ワクチンデリバリーの開発に向けた粘膜環境の基礎的理解
7　おわりに

第19章　生活習慣病を標的としたワクチン開発
1　レニン・アンジオテンシン系を標的とした高血圧ワクチン開発
2　糖尿病,脂質異常症に対するワクチン開発
3　内因性蛋白を標的とした能動免疫主導ワクチン

第20章　経皮デリバリー技術を応用した貼付型ワクチン製剤の開発
1　はじめに
2　ワクチン標的器官としての皮膚組織
3　経皮ワクチンデリバリー技術
4　マイクロニードル技術を活用したDDS
5　針部溶解型マイクロニードルパッチを用いた貼るワクチン製剤
6　おわりに

第21章　ナノゲルを用いたワクチンDDS
1　はじめに
2　ナノゲルのDDS応用
3　ナノゲルによるがん免疫ワクチン
4　ナノゲルによる経鼻粘膜ワクチン
5　おわりに

第22章　粘膜免疫誘導型ワクチンとしてのアデノウイルスベクター
1　はじめに
2　Adv 投与部位の所属リンパ節におけるⅠ型IFN シグナル活性化とTh17 分化誘導
3　Th17 による腸管粘膜CTL 誘導
4　おわりに

【第5編　DDS素材におけるバイオマテリアルの応用】
第23章　生体親和性に優れた両親媒性リン脂質ポリマーの製剤への応用
1　はじめに
2　製剤への水溶性ポリマーバイオマテリアルの利用
3　両親媒性リン脂質ポリマーの特徴
4　MPC ポリマーによる生理活性化合物の可溶化
5　生理活性化合物 / MPC ポリマー複合体の薬理活性評価
6　おわりに

第24章　リポソームの表面改質によるナノカプセルの作製と機能化
1　はじめに
2　リポソームと生体膜から発想したカプセル化技術
3　リポソーム表面へのバイオポリマーの積層化によるリポナノカプセルの作製
4　生体膜から学んだリポナノカプセルの機能化
4.1　表層の創出による生体認識能の付与
4.2　環境に応答したポリマーの吸脱着による放出能
5　リポナノカプセルを反応場とした人工基質小胞への展開
6　最後に

第25章　タンパク質含有多糖複合フィルムの作製とその保持能の評価
1　はじめに
2　熱プレス法を用いた多糖複合フィルムの作製
3　熱プレス法を用いて作製した多糖複合フィルムの細胞親和性と物質透過性
4　低分子化合物含有多糖複合フィルムの作製とその放出挙動
5　タンパク質含有多糖複合フィルムの作製とその保持能
6　おわりに

第26章　化学に基づく細胞表面の機能化と細胞治療への応用
1　はじめに
2　CT 法の特徴
3　CT 法における分子の修飾法
3.1　膜タンパク質の細胞外ドメインへの修飾
3.2　糖鎖への修飾
3.3　細胞膜の外葉への修飾
3.4　細胞膜の貫通型の修飾
4　応用例
4.1　標的に対するリガンドの修飾
4.2　薬物内包ナノ粒子の修飾
4.3　生体適合性の付与
4.4　抗原に対する免疫寛容の誘導
5　将来展望

第27章　シリカナノ粒子の高機能セラノスティクス
1　はじめに
2　シリカナノ粒子の材料学的特徴
3　シリカナノ粒子のイメージング(画像診断)への応用
4　シリカナノ粒子の高性能セラノスティックス医療応用

第28章　MEMS 技術を用いた経皮剤用マイクロニードルの作製技術
1　はじめに
2　第1 世代MEMS 加工プロセス
2.1　Si 製マイクロニードル加工プロセス
2.2　低コスト化マイクロニードル加工プロセス
3　第2 世代MEMS 加工プロセス
3.1　生分解性マイクロニードル加工プロセス
3.1.1　原型作製工程(Si 製マイクロニードルの作製)
3.1.2　樹脂製鋳型作製工程
3.1.3　生分解性マイクロニードル作製工程
3.2　先端分離型マイクロニードル加工プロセス
4　おわりに

第29章　MEMS技術のDDS 分野への応用
1　はじめに
1.1　MEMS技術からμTAS 技術へ
1.2　生体応用からDDS 技術への展開
1.3　MEMS技術を用いたDDS
2　MEMS技術を用いたDDS 事例紹介
2.1　経口DDS
2.2　経皮,皮下DDS
2.3　内視鏡経由DDS
2.4　体内埋め込みDDS
3　おわりに

【第6編　DDSの特性・機能の評価】
第30章　細胞内送達を指向したナノDDS 医薬品及びペプチド利用医薬品の品質特性解析
1　はじめに
2　細胞内送達を指向した先端的DDS 製剤の機能を担保するための品質確保の重要性
2.1　ナノDDS 医薬品の膜透過メカニズムと膜透過機能に関わる品質特性
2.1.1　サイズ
2.1.2　形態
2.1.3　表面電荷
2.1.4　表面物性
2.1.5　硬さ
2.2　膜透過ペプチドの膜透過メカニズムとその機能に関わる品質特性
3　最後に

第31章　医薬品原薬の溶解性改善を目指した製剤設計
1　はじめに
2　Brick DustとGrease Ball
3　原薬形態の変更による溶解性改善
4　添加剤による可溶化
5　液体充填カプセル / 自己乳化型製剤
6　微細化
7　非晶質固体分散体
8　過飽和溶解について
9　おわりに

第32章　PETイメージングと創薬・DDS研究
1　はじめに
2　PETの原理と特徴
3　カギとなる要素技術:ポジトロン放出核種標識
4　カギとなる要素技術:定量性を担保するための各種補正と画像再構成法
5　イメージングバイオマーカーとしてのPETプローブ
6　PETを用いた薬物動態研究
7　PETを活用した臨床試験
8　おわりに

第33章　経口DDS 製剤開発における経口吸収性予測の現状
1　はじめに
2　医薬品の吸収性を予測する上での基礎的な理論
2.1　経口投与後の吸収率と消化管膜透過性の関係
2.2　経口投与後の吸収における膜透過性と溶解度の関係
2.3　吸収の律速過程に関する理解
2.3.1　投与量<最大吸収量(MAD) となる場合
2.3.2　投与量>最大吸収量(MAD) となる場合
3　吸収予測に必要なパラメータの測定(in vitro技術)
3.1　消化管膜透過性
3.2　溶解度および溶解速度
3.3　過飽和能
4　消化管内での溶解と膜透過過程の同時評価:Dissolution/Permeation System
5　In slicoでの吸収Simulation
6　最後に